 |
 |
Downův syndrom
Q90
Downův syndrom patří mezi nejznámější a nejtypičtější syndromy způsobené chromosomální aberací. V klasické formě jde o nejčastější syndrom způsobený trisomií chromosomu a nejčastější vrozenou příčinou mentální retardace.
Historie
Downův syndrom je relativně běžnou chromosomální aberací a je pravděpodobné, že s jeho charakteristickými rysy se setkávala řada lékařů. První popis syndromu je ovšem přiznáván anglickému lékaři Johnu Langdonu Downovi, který v roce 1866 publikoval svou nejslavnější práci: Observations on an Ethnic Classification of Idiots (London Hospital Reports, 3, s. 259-262, 1866) a po kterém je také syndrom pojmenován. Chromosomální podstata Downova syndromu však zůstala ještě mnoho let skryta. Teprve v roce 1959 byla za příčinu Downova syndromu označena trisomie chromosomu 21. Zasloužil se o to francouzský genetik a pediatr Jérôme Lejeune, který své výsledky shrnul v práci Etude des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens (Comptes Rendus Hebd Seances Acad Sci 248 (11), s. 1721–1722, 1959). Výzkum Downova syndromu však tímto nebyl (a stále není u konce). Kromě dalších specifických cytogenetických forem, které byly objeveny v průběhu následujících let, byl (a dodnes je) výzkum zaměřen i na molekulárně genetické hledisko a identifikaci genů, jejichž trojnásobná přítomnost je za rozvoj typického fenotypu zodpovědná.Cytogenetika
Z cytogenetického hlediska je v drtivé většině případů Downův syndrom způsoben prostou trisomií chromosomu 21, tedy přítomností tří chromosomů 21 v karyotypu. Příčinou tohoto stavu je proces nondisjunkce – tedy chybného rozestupu chromosomů v průběhu I. či II. meiotického dělení. Tato nondisjunkce nastává nejčastěji na straně matky – tedy v průběhu vývoje oocytu.
Mnohem vzácnější je tzv. translokační forma trisomie 21, u které je nadbytečný chromosom 21 připojen na jiný chromosom. Jde vesměs o různé Robertsonské translokace, u kterých došlo k fúzi dvou akrocentrických chromosomů (chromosomu 21 a jiného, například 14 či 15). Samotná Robertsonská translokace představuje balancovanou chromosomální aberaci, která u svého nositele nevede ke klinickým projevům (příslušný jedinec má však v karyotypu pouhých 45 chromosomů – neboť dva jsou spojené v jeden celek). Ovšem existuje zde významné riziko, že nositel balancované translokace předá svému potomkovi jak fúzovaný chromosom složený z chromosomu 21 a jiného akrocentru, tak i samostatný chromosom 21. Po splynutí této výbavy s chromosomem 21 od druhého rodiče dojde ke vzniku karyotypu, ve kterém bude sice správných 46 chromosomů, ovšem celkem tři kopie chromosomu 21 (dvě samostatné a jedna připojená na jiný akrocentr).
Vzácně se vyskytuje i mosaiková forma Downova syndromu, kdy nadbytečný chromosom 21 nese pouze určitá linie buněk. V tomto případě došlo buď k chybnému rozestupu chromosomů až v průběhu mitotického dělení při vývoji embrya nebo chromosomální mosaika vzniká z původní kompletní trisomie, kdy u určité části buněk došlo ke ztrátě nadbytečného chromosomu 21 (a tím i k obnovení normálního karyotypu). Klinická závažnost takovéto formy je závislá na procentuálním zastoupení linie s trisomickým karyotypem.
Molekulární genetika
Z molekulárně-genetického hlediska je Downův syndrom velice komplikovanou klinickou jednotkou. Patologický fenotyp totiž není způsoben nefunkčními geny, jako je tomu například u Hemofilie a jiných monogenně podmíněných chorob. Naopak – zde se uplatňují zcela funkční geny (a to stovky genů!), ovšem nesprávné je celkové množství genetické informace. Navíc je pravděpodobné, že na patogenezi Downova syndromu se podílejí jak kódující, tak nekódující sekvence chromosomu 21 a dále také komplexní interakce těchto sekvencí s ostatními součástmi genotypu. V současné době již bylo identifikováno několik genů, které se na rozvoji fenotypu Downova syndromu pravděpodobně podílejí. Jde například o sérii genů, označovaných jako DSCR (Down Syndrome Critical Region, DSCR 1-4), nebo gen APP (Amyloid Beta A4 Precursor Protein; 21q21), potenciálně spojeného se vznikem Alzheimerovy choroby.
Klinický obraz
Downův syndrom je choroba s komplexním fenotypovým projevem. Existuje celá řada typických projevů tohoto syndromu a pak mnoho dalších znaků, které jsou s Downovým syndromem spojeny méně pevně. Celkově lze shrnout, že projevy Downova syndromu mohou být variabilní, přičemž největší variabilita je u mosaikových forem.
Typická facies je u Downova syndromu způsobena oční řasou – epikantem a vzhůru směřující oční štěrbinou, nízko posazenými ušima a zvětšeným jazykem - makroglosií. Dříve používaný termín "mongolismus" se však dnes již nepoužívá.
Dalšími typickými projevy syndromu jsou: generalizovaná svalová hypotonie, těžká mentální retardace, přidružené vrozené vady – zejména vrozené vady srdce (otevřená Botallova dučej či defekt atrioventrikulárního septa). Průměrná doba přežití činí něco málo přes 40 let, postižení jedinci často umírají právě na rizika spojená s vrozenými srdečními vadami. Popisováno je zvýšené riziko některých nádorových onemocnění (leukémií) a riziko rozvoje Alzheimerovy choroby. Muži s Downovým syndromem jsou neplodní, u žen bylo výjimečně narození potomka zaznamenáno.
Prenatální diagnostika
V současné době není možné Downův syndrom kauzálně léčit. Existuje možnost symptomatické léčby, například chirurgické korekce srdečních nebo jiných strukturních vrozených vad, ovšem symptomatickou léčbou možnosti lékařského zásahu končí. Z tohoto důvodu je důležitá především prevence.
Díky prenatální diagnostice je možné velice významně snížit incidenci Downova syndromu u narozených. Významná část prvotrimestrálního i druhotrimestrálního screeningu vrozených vad je zaměřená na odhalení zvýšeného rizika chromosomálních aberací – včetně Downova syndromu. Pomocí biochemických markerů (zejména PAPP-A, hCG) a ultrazvukových markerů (nuchální translucence, přítomnost nosní kosti, délka stehenní kosti apod.) jsou v souvislosti s věkem matky (vyšší věk matky znamená vyšší populační riziko chromosomálních aberací) vytipována těhotenství s vyšším rizikem Downova syndromu (mluvíme o pozitivním screeningu). V tomto případě je doporučena konzultace u klinického genetika, který může nabídnout provedení některé z invazivních vyšetřovacích metod (amniocentéza, odběr choriových klků, kordocentéza) za účelem získání vzorku pro vyšetření karyotypu plodu. Dnes je již možná i tzv. rychlá diagnostika pomocí QFPCR. V případě potvrzení trisomie 21 u plodu je těhotné nabídnuto umělé ukončení těhotenství.
Postnatální diagnostika je opět založena na ověření karyotypu narozeného dítěte cytogenetickým vyšetřením. Podezření na tento syndrom je zpravidla vysloveno na základě typického klinického obrazu.
MKN-10 klasifikace
(viz Přehled kapitol, podkapitol a skupin MKN-10)
- Q90.0 Trisomie 21‚ meiotická nondisjunkce
- Q90.1 Trisomie 21‚ mosaika (mitotická nondisjunkce)
- Q90.2 Trisomie 21‚ translokace
- Q90.9 Downův syndrom NS (nespecifikovaný)
Epidemiologie
Díky moderním metodám prenatální diagnostiky se v České republice podařilo výrazným způsobem snížit incidenci Downova syndromu u narozených dětí. Literární incidence Downova syndromu je uváděna okolo 1:500-1000 narozených. V ČR činila tato incidence v roce 2007 více jak 1:2500 narozených. Celková incidence Downova syndromu (se započítáním prenatálně diagnostikovaných - a pro tuto diagnózu ukončených případů) v ČR však stoupá. Pravděpodobně se na tom podílí jak lepší a časnější diagnostika (umožňuje diagnostikovat a zaregistrovat takové případy, které by se časně potratily a tím unikly oficiální registraci) tak i nepříznivý trend - v rámci kterého se zvyšuje průměrný věk rodiček.
| Rok | Naroz. | DS nar. | DS PrnDg. | DS celkem | Incid. nar. | Incid. celk. | Ef. PrnDg. |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2001 | 90978 | 47 | 94 | 141 | 5,17 | 15,50 | 66,67 |
| 2002 | 93047 | 50 | 102 | 152 | 5,37 | 16,34 | 67,11 |
| 2003 | 93685 | 63 | 116 | 179 | 6,72 | 19,11 | 64,80 |
| 2004 | 97664 | 47 | 122 | 169 | 4,81 | 17,30 | 72,19 |
| 2005 | 102498 | 54 | 152 | 206 | 5,27 | 20,10 | 73,79 |
| 2006 | 105831 | 44 | 171 | 215 | 4,16 | 20,32 | 79,53 |
| 2007 | 114642 | 42 | 196 | 238 | 3,66 | 20,76 | 82,35 |
| 2008 | 119570 | 35 | 219 | 254 | 2,93 | 21,24 | 86,22 |
Naroz. = Počet narozených v ČR; DS nar. = Případy Downova syndromu u narozených; DS PrnDg. = Případy Downova syndromu prenatálně diagnostikované; DS celkem = Případy Downova syndromu celkem; Incid. nar. = Incidence Downova syndromu u narozených (přepočteno na 10 000); Incid. celk. = Incidence Downova syndromu celková (přepočteno na 10 000); Ef. PrnDg. = Efektivita prenatální diagnostiky (v procentech).
